【时讯】修复衰老大脑时代来临？自然最新封面：重编程视神经恢复视力

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老化对我们身体的所有细胞和器官都有负面影响，大脑也不例外 科学家们知道神经元和其他细胞的再生能力会随着时间的推移而下降，但引起这种退化的分子变化一直是个谜。 当地时间12月3日，国际顶级学术杂志《自然》以封面报道的形式发表了研究，研究小组利用基因治疗将小鼠眼睛神经元重新编程到更年轻的状态，恢复视力再生和恢复能力。 研究进一步揭示了衰老机制，指出了治疗青光眼等与年龄相关的神经元疾病的新的潜在靶点。 这项研究题为“reprogrammingtorecoveryouthfulepigeneticinformationandrestorevision”，美国哈佛医学院、耶鲁大学医学院、马萨诸塞州综合医院、加利福尼亚大学 通信作者是澳大利亚遗传学家、哈佛医学院遗传系终身教授兼paul f. glenn衰老生物学中心联合主任david a. sinclair 这篇论文的第一作者是sinclair实验室的前博士生、哈佛医学院遗传学研究员吕垣澄( yuancheng lu )、sinclair和哈佛医学院眼科系、附属波士顿儿童医院终身教授何志刚、哈佛医学院眼科系、附属麻省 哈佛大学的官网与上述研究发表的软文相比，在评价时提到了两次“第一”:该研究第一次说明了可以安全地重新编程眼睛神经细胞等许多杂组织，恢复到初期的年轻状态。 第一次试图逆转青光眼引起的视力下降不仅仅是阻止迅速发展 “我们的研究发现，视网膜等许多杂组织的年龄可以安全逆转，恢复年轻的生物学功能。 ’Sinclair是 他的领导团队警告说，在进行人体实验之前，这些发现需要在不同动物模型中包含的进一步研究中复制。 尽管如此，他补充说，研究结果提供了概念说明，为设计与年龄相关的一系列人类疾病的治疗方法提供了途径 sinclair说:“如果进一步的研究证实了这些发现可能会给青光眼等与年龄有关的视力疾病的治疗、疾病的生物学和医学治疗行业带来变革的话。” 《自然》还发表了斯坦福大学医学部的andrew d. huberman关于研究结果是否与人类问题有关的《信息和观点》的复印件。 他认为，本文所述转录因子的作用还需要在人类中进一步验证，但研究结果表明，它们可以重新编程不同种类的大脑神经元。 “这个发现会引起科学家的极大兴奋，不仅仅发生在视力恢复行业，大脑神经元和其他细胞型等研究行业也一定会发生。 huberman写道:“几十年来，人们一直争论着理解正常的神经发育过程总有一天会带来修复老化和受损大脑的工具。” 吕垣澄及其同事们的研究表明那个时代已经到来 “我们为什么老了？ 视网膜神经节细胞( rgcs )存在于颅骨外的眼睛中，但它是真正的大脑神经元，可以把伸长的部分(称为轴突)从眼睛连接到大脑 通常，这些轴突只要在发育早期损伤就能生存再生，但发育成熟后就不能了 说明这种变化是rgcs本身固有的，不是周围细胞变化引起的 研究小组的工作首先需要理解“我们为什么老了”的许多复杂问题 人体内的许多细胞含有相同的dna分子，但最终出现的功能明显不同 为了达到这种程度的特化，这些细胞需要只读取那些类型特化的基因 该控制功能也属于表观遗传学的范畴，表观遗传学被认为是不改变基因的潜在dna序列，以特定模式打开和关闭基因的系统 这个理论假设，随着时间的推移，表观遗传学的变化会引起细胞错误的基因读取和功能障碍，从而引起老年性疾病 表观遗传学最重要的变化之一是dna甲基化，在dna甲基化转移酶( dnmt )的作用下，以s腺苷甲硫氨酸( sam )为甲基供体，使甲基转移到dna分子中的特定碱基的过程 这个过程在形象上被称为dna“戴帽子”，在不改变dna分子初级结构的情况下调节基因组的功能，在生命活动中具有重要的意义 但是，dna甲基化是否会带来与细胞内年龄相关的变化还不清楚 该研究假设，如果dna甲基化确实控制了老化，稍微去除其痕迹，活着的有机体内细胞的年龄就会逆转，有可能恢复到更早、更年轻的状态。 至今为止的研究是用实验室培养皿培养的细胞完成了这个假设，但没有说明活着的生物体能得到同样的效果 sinclair等人的这一新发现表明这种方法也适用于动物 根据诺奖事业进行改良:逆转细胞老化、不致癌的研究小组在开展事业之前，首先要提到诺奖水平的研究 2006年，日本科学家山中伸弥( shinya yamanaka )团队利用oct4、sox2、klf4、c-myc四个转录因子(统称“山中因子”)在体外对成人细胞进行重新编程，生成诱导性多干细胞、 山中伸弥也在干细胞行业的研究中获得了年诺贝尔生理学医学奖 吕垣澄在山中伸弥的发现基础上，开发了安全逆转动物体内细胞年龄的基因疗法 在这项事业中，研究小组使用aav腺相关病毒载体，将上述4个“山中因子”中的3个oct4、sox2、klf4导入小鼠视网膜 为什么只选择其中三个？ 吕垣澄等人的前期研究表现出两个重要挫折 第一，应用于成年小鼠，这四种“山中因子”也有可能诱发肿瘤生长，不安全。 第二，这些因子将细胞的状态重置为最原始的细胞状态，细胞的身份也完全消除 吕垣澄及其同事通过稍稍改变做法，避免了这些障碍 他们放弃了c-myc基因，只引进了剩下的三个oct4、sox2和klf4 这种改进的方法最终成功地逆转了细胞的老化，表明它不会刺激肿瘤的生长或失去身份 在这项研究中，研究小组为中枢神经系统的细胞制定了目标。 因为它是身体中最受衰老影响的部分 为了测试小鼠的再生能力是否能导入成年小鼠，吕垣澄、sinclair团队和何志刚团队合作，用aav将改良的3基因组合导入视神经损伤的成年小鼠视网膜神经节细胞中 这种治疗将受伤后存活的视网膜神经节细胞的数量增加了一倍，将神经再生增加了五倍 “这个项目开始的时候，我们很多同事说我们的做法会失败，或者太危险了不能录用。 吕垣澄说:“根据我们的研究结果，这种方法是安全的，有可能对眼睛和其他受衰老影响的器官的治疗产生革命性的影响。” 逆转青光眼和年龄相关性视力下降小鼠视觉神经损伤的实验结果使团队有了进一步的研究信心 之后，他们将与bruce r. ksander、meredith s. gregory-ksander团队合作 研究小组计划进行两组实验。 一组测试三基因“鸡尾酒”法是否能恢复青光眼引起的视力下降。 另一组将测试这种方法是否能逆转正常老化引起的视力下降 在青光眼小鼠模型中，这种治疗会导致神经细胞电活动的增加和视觉敏锐度的显着提高 应该观察的是，青光眼引起的视力丧失发生后进行了治疗 “科学家们很少说明受伤后视觉功能会恢复。 ksander说:“这种新方法不需要视网膜移植，成功逆转了许多原因引起的小鼠视力丧失，代表了再生医学的新治疗模式。” 这种治疗方法对因正常老化而视力下降的12个月的老年人小鼠也有同样的效果 治疗老年小鼠后，视神经细胞的基因表达模式和电信号与幼龄小鼠类似，视力恢复 研究人员分析细胞的分子变化时，发现了dna甲基化的反模式，表明dna甲基化不仅是老化过程的标志和旁观者，而且是驱动老化的“活性物质” sinclair说:“这不仅表示时间，而且表示如果转动时钟的指针，时间也会倒流。 研究小组说，如果这个发现进一步被动物实验证实，将在两年内开始临床试验，以测试对青光眼患者的疗效。 迄今为止的研究中，对小鼠用3基因方法进行了1年的全身治疗，但没有显示副作用 (本文来自澎湃信息，越来越多的原始信息请下载《澎湃信息》app )