{健康新闻}危及生命却找不到外因？ 炎性肠病“元凶”藏在基因组里

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炎症性肠病也称为炎症性肠病。与常见肠炎不同，它是一种不可治愈的、潜在威胁生命的消化道疾病，主要表现为非感染性自发性炎症。这种令人不安的疾病的病因仍“未解决”。中国科学家25日在《自然》杂志上在线发表的一项结果可能为这个问题提供了答案。

本研究由厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室魏帅教授和韩家怀院士共同完成。他们发现，人类基因组中沉默的内源性逆转录病毒被激活后，会产生大量的“类病毒”，这些“类病毒”具有攻击性，刺激细胞产生“自杀保护”，导致基因组不稳定，肠道细胞坏死，最终导致大量炎症。

魏帅告诉《科技日报》，他们的最新研究为炎症性肠病的病因提供了新的机制，并为炎症性肠病的靶向治疗提供了新的思路。

最年轻的患者有一个20天大的婴儿，其病因尚不完全清楚

炎性肠病是慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，多发生在结肠和回肠。临床上，患者会出现反复腹痛、腹泻，有时还会出现便血。反复炎症可引起肠梗阻，需要手术切除。但多次手术切除肠梗阻会严重损害患者的吸收功能，危及生命。此外，慢性肠道炎症性疾病患者患肠道肿瘤的可能性是普通人的四倍。

众所周知，炎症性肠病最早发现于西方发达国家，但近年来，其发病率在亚洲、南美和非洲等发展中国家急剧上升。根据中国疾病预防控制中心2014年的一项数据，2005年至2014年中国炎症性肠病病例总数约为35万例。

那么，哪些因素会引发疾病呢？“炎症性肠病的病因仍不完全清楚。目前医学界普遍认为，先天遗传和后天环境触发了多种因素的相互作用。”魏帅说，大多数疾病是零星的。虽然遗传因素很重要，但基因是否会爆发，与后天生活方式的改变有关。比如长期吃甜食、高脂、油炸等不健康食品；作息习惯紊乱；心理压力会增加生病的风险。

“炎症性肠病的高发人群是中青年，但最年轻的也是出生20天的婴儿。”魏帅说。此前媒体曾报道过一例典型病例，婴儿的父母不知道自己携带隐性基因，导致4名儿童出现腹泻、发热、脱水、便血、休克、死亡等症状。幸运的是，第五个宝宝出生后，医生诊断为炎症性肠病，经过及时治疗，患者病情稳定。

魏帅说，总的来说，由于病因范围广，很难确定患者的致病因素，这使得疾病难以治疗，已经患病的患者很容易复发。现有的治疗策略大多是抗炎对症治疗，不能根治疾病。

“监护人”甲基转移酶功能明显减弱或丧失

在真核生物的基因组中，有大量的非编码序列，包括一系列称为内源性逆转录病毒的序列。魏帅的研究小组发现，这种病毒与炎症性肠病的发生密切相关。

内源性逆转录病毒起源于几千年前。在人类进化过程中，古代病毒感染人体，并在体内插入宿主的基因组，甚至插入种系细胞的基因组。在繁殖过程中，不断遗传和修饰，最终在我们的细胞中形成内源性逆转录病毒。“这些基因约占人体基因总含量的8%，目前对其功能知之甚少。”魏帅说。

“内源性逆转录病毒不同于肺炎和流感病毒，它不是‘非常毒’，可以与我们共存。前提是它们需要大部分时间保持沉默以维持细胞的稳定，不能随心所欲地在细胞内活动。”魏帅解释说，一旦它们“活跃”，它们甚至会导致癌症和严重的神经退行性疾病，如逐渐冻结。

在细胞中，谁在做这种“维持稳定”的工作？魏帅的团队发现，健康的肠道干细胞中存在一种甲基化转移酶“setdb1”，就像一种“守护者”，可以抑制内源性逆转录病毒的激活，从而保证基因组的稳定，维持肠道干细胞的稳态和肠道上皮的完整性。但在炎症性肠炎患者的样本中，这种“监护人”的作用明显减弱或丧失。

"没有大坝，水就会到处流。"通过构建动物模型，魏帅的团队发现，一旦“守护者”倒下，这些被“锁定”在基因组中的内源性逆转录病毒就会被释放并转录成类似逆转录病毒的rna。

“细胞体内有各种报警机制，对外来病原体保持警惕。根据外来病原体的种类和数量，发出不同级别的警报，使细胞做出相应级别的反应。与普通病毒不同，这些“类病毒”rna可以被一种不寻常的核酸“监测器”(zbp1)发现。魏帅说，在“监视器”被激活后，细胞感到它不能被自己的抗病毒机制清除，这将发出最高级别的警报。细胞为了延缓病毒的传播而牺牲自己，为免疫细胞的到来招募“援兵”。

伤敌一千，自残八百。干细胞坏死伴随着细胞内容物的分泌和释放。虽然能诱发局部免疫炎症反应，但也会破坏肠道上皮的完整性，破坏肠道免疫平衡，侵入大量淋巴细胞，最终导致免疫性肠炎。

基因组不稳定导致的自发性炎症的根源

已知流感病毒入侵人体的rna会激活zbp1，导致肺上皮细胞坏死，引起重症肺炎。然而，在非感染病例中如何激活“zbp1”并开始坏死，一直是细胞死亡领域未解之谜。

因此，魏帅的团队使用连续时间点的转录组测序和几种小鼠模型发现，不稳定基因组产生的内源性“逆转录病毒样”是直接激活“zbp1”并导致细胞坏死的关键信号。“患者自身的类病毒没有被清除，‘监测仪’不断激活细胞坏死，从而不断促进肠道炎症。”魏帅的团队认为，基因组不稳定是炎症性肠炎患者自发性炎症的根源。

经典的主流坏死途径是由肿瘤坏死因子引发的，这意味着死亡信号来自外部环境。研究小组首次发现，细胞坏死是由细胞基因组的不稳定性引发的，死亡信号来自细胞本身。如果说基因组不稳定，内源性逆转录病毒“活跃”，失去“第一道防线”是责无旁贷的。那么，是什么导致“setdb1”下降呢？

“set db1的功能被削弱或丧失的原因有很多。这个分子是表观遗传分子，容易受到外界环境变化的影响，从而调节其表达，如温度、饮食习惯、基因突变等，可能导致‘set db1’功能的丧失。这也是我们将继续探索的问题之一。”魏帅说。

据魏帅介绍，在炎症过程中，“zbp1”还招募了一种队友蛋白“ripk3”进行配合，激活了细胞坏死的关键蛋白“mlkl”，进而诱发细胞坏死。因此，作为这一过程中的关键节点，“ripk3”和“mlkl”的抑制也为炎症性肠炎的治疗提供了新的靶点。

魏帅说，关于“病毒样”激活的细节还没有完全掌握。未来的团队希望在这些方面找到突破，一方面可以回答细胞死亡领域的重要科学问题，另一方面可以找到更好的治疗炎症性肠炎的方法。